Psychose

nicht klar abgrenzbar gegen "Neurose" >hier<

 

Der Begriff Psychose bezeichnet eine Gruppe schwerer psychischer Störungen, die mit einem zeitweiligen weitgehenden Verlust des Realitätsbezugs einhergehen, und wurde 1845 von Ernst von Feuchtersleben (>hier<) erstmals verwendet.

Im Unterschied zur Neurose erleben die Erkrankten nicht sich selbst, sondern ihre Umwelt als verändert und erlangen zumeist im Akutstadium keine Krankheitseinsicht. Auffällige Symptome sind oft Wahn und Halluzinationen.

Eine kollektive Psychose betrifft nicht eine Einzelperson sondern die >Gruppe< bzw. eine ganze Gesellschaft. Eine solche kollektive Psychose wird in der Regel nicht als pathologisch (krank) angesehen, insbesondere nicht, wenn es sich um eine ganze Gesellschaft handelt. >Hier< eine Übersicht zum Begriff "Kollektiv".

• Begriff  ><
• Organische Psychosen ><
• Schizophrene Psychosen ><
• Affektive Psychosen ><
• Sogenannte „frühkindliche Psychose“ ><
• Differenzialdiagnosen ><
• Drogenpsychose ><
• Siehe auch ><
• Literatur ><
• Dokumentarfilm ><
• Weblinks ><

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>Hier< ein Artikel zu Psychiatrische Genetik: Fortschritte in der Ursachenforschung affektiver und schizophrener Störungen

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Begriff

In den Klassifikationssystemen ICD-10 wie auch DSM-IV wurde der Begriff Psychose quasi abgeschafft. In der offiziellen Nomenklatur dieser Systeme kommt nur noch das Adjektiv psychotisch vor; statt Psychose heißt es nunmehr psychotische Störung.

Definition psychotisch nach ICD 10: Vorkommen von Halluzinationen, wahnhaften Störungen oder bestimmten Formen schweren abnormen Verhaltens, wie schwere Erregungszustände, Überaktivität, ausgeprägte psychomotorische Hemmungen und katatone Störungen.

Die Begründung für das Vorhaben, den Begriff Psychose zu meiden (wenngleich es nicht völlig konsequent durchgeführt ist), liegt in der unzulänglichen Abgrenzbarkeit zur Neurose sowie der Theoriegebundenheit der beiden Begriffe: Letztlich beruht die Unterscheidung auf umstrittenen Annahmen der Psychoanalyse. Die antipsychiatrische Bewegung kritisiert diese Annahmen als stigmatisierend und bietet alternative humanistische Behandlungskonzepte an. In weiten Kreisen der deutschsprachigen Ärzte und Psychotherapeuten ist jedoch das traditionelle Begriffspaar Neurose/Psychose nach wie vor üblich.

Die Bezeichnung "psychotisch" als Zustandsbeschreibung drückt aus, dass sich jemand in der Akutphase einer Psychose befindet.

Organische Psychosen

Im Gegensatz zu den anderen Psychosen ist hier eine organische Ursache sicher auszumachen: Diese Psychosen bilden sich entweder auf der Grundlage einer Erkrankung des ZNS (Zentrales Nervensystem), zum Beispiel degenerativen Prozessen wie Demenzen, bösartigen Neubildungen, wie Tumoren oder auf der Grundlage anderweitiger körperlicher Erkrankungen, wie Durchblutungs- und Stoffwechselstörungen oder auf der Grundlage von außen einwirkender Schädigungen, wie durch manche Medikamente, Drogen oder andere die Hirnfunktion beeinträchtigende Substanzen. Organische Psychosen treten auch im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen oder einem Klinikaufenthalt als zeitlich begrenztes Durchgangssyndrom auf.

Symptome: Wahnvorstellungen, Halluzinationen (häufig optisch von einzelnen Lichtblitzen bis hin zur Wahrnehmung von Gegenständen und filmartigen Szenen).

Behandlung, soweit möglich, durch Behandlung der Grunderkrankung (zum Beispiel durch das Weglassen von Psychosen auslösenden Medikamenten und Drogen), sonst durch Neuroleptika (wie zum Beispiel Haloperidol - Handelsname Haldol - oder Pipamperon - Handelsname Dipiperon). Einige der modernen, atypischen Neuroleptika, wie zum Beispiel Risperidon (Handelsname Risperdal) und Olanzapin (Handelsname Zyprexa) haben sich zumindest bei älteren Patienten als ungünstig erwiesen, da sie bei diesen offensichtlich die Gefahr von Schlaganfällen erhöhen. Im Bezug auf die Nebenwirkungen weisen diese neueren Medikamente jedoch klare Vorteile auf.

Schizophrene Psychosen

Der Begriff Psychose wird oft unkorrekt mit Schizophrenie gleichgesetzt. So wenig die Ursache dieser Störungen bis heute bekannt ist, so heftig wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert, ob es sich um eine organisch ausgelöste, zum Beispiel genetisch bedingte Krankheit handelt, oder aber um eine auf Probleme zurückzuführende Störung, deren Wurzeln schon in frühester Kindheit zu suchen seien. Aktuell wird üblicherweise davon ausgegangen, dass bei bestehender Anfälligkeit psychodynamische Stressfaktoren (familiäre oder sonstige zwischenmenschliche Probleme, Trennungen, Verlust) zum Ausbruch der Krankheit führen können. Auch bei diesem "Vulnerabilitäts-Stress-Modell" handelt es sich lediglich um eine Arbeitshypothese, die aber beim gegenwärtigen Wissensstand brauchbar erscheint. Eine Sondergruppe bilden drogeninduzierte Psychosen, die über den Wegfall der ursprünglich auslösenden Drogen hinweg andauern und vom Erscheinungsbild eher den schizophrenen als den organischen Psychosen entsprechen.

Symptome: Wahnvorstellungen, Halluzinationen (üblicherweise akustische Halluzinationen in Form von miteinander sprechenden, Befehle erteilenden, schimpfenden oder die Handlungen des Erkrankten kommentierenden Stimmen, seltener Körperhalluzinationen (die auch als "leibnahe" oder "coenästhetische" Halluzinationen bezeichnet werden, Die als von außen kommend, von jemandem hervorgerufen, erlebt werden) oder Geschmacks-/Geruchshalluzinationen ("olfaktorische Halluzinationen").

Ich-Störungen bezeichnen eine Gruppe von Symptomen, die mit einem Verlust der Ich-Grenzen einhergehen. Beispielsweise ist der Kranke davon überzeugt, dass eigene Gedanken laut werden und von anderen gehört werden können, oder er vertritt die Vorstellung, fremde Gedanken lesen zu können. Häufig werden zufällige Ereignisse, zum Beispiel bedeutungslose Gesten zufällig getroffener Personen oder normale Radiomeldungen mit einer Bedeutung für die eigene Person versehen. In diesen Gesten und Meldungen werden dann zum Beispiel verschlüsselte Botschaften gesehen (zum Beispiel von Geheimdiensten), durch die einem etwas mitgeteilt werden soll. Man bezeichnet sie als Wahnwahrnehmungen. Der Wahn selbst ist durch eine objektive Falschheit, die subjektive Gewissheit und die Unverrückbarkeit gekennzeichnet. Das heißt, der Kranke ist keinerlei Argumenten zugänglich und wird unter keinen Umständen von seiner Vorstellungswelt abrücken, und sei sie von außen betrachtet auch noch so offensichtlich falsch (verrückte Sicht der Welt). Viele Betroffene halten sich für "Auserwählte", im positiven wie im negativen Sinne, je nach Art der Stimmen oder Botschaften, so dass es für sie schlüssig ist, dass nur sie die Stimmen bzw. Botschaften hören können.

Eine Systematik erfolgte durch Kurt Schneider, der das Vorhandensein mehrerer der genannten Symptome forderte, um von einer Schizophrenie sprechen zu können, wobei er Symptome ersten und zweiten Ranges unterschied, von denen jeweils eine unterschiedliche Zahl vorhanden sein musste. Heutige Diagnosemanuale (DSM-IV - in den angelsächsischen Ländern gebräuchlich - oder >ICD-10< von der WHO, Welt-Gesundheits-Organisation) gehen ähnlich vor. Von der geschilderten Symptomatik, die oft als produktive oder positive Symptomatik bezeichnet wird, werden Negativsymptome unterschieden, die sich in Antriebs- und Kommunikationsarmut und teilweise kognitiven Defiziten äußern. Negativsymptome schließen sich häufig an eine akute psychotische Phase an und sind schlechter behandelbar als produktive Symptome.

Häufigkeit: Weltweit erleiden rund 1 % der Menschen eine Psychose. Dabei scheint es zwischen verschiedenen Kulturen keine oder nur geringe Unterschiede in der Häufigkeit zu geben. Die Ausformung der Symptome scheint dagegen häufig durch äußere Faktoren beeinflusst. Schizophrene (und möglicherweise auch andere psychische) Störungen in der Familie steigern die Wahrscheinlichkeit, selber eine schizophrene Psychose zu erleiden. Wenn ein Zwilling betroffen ist, beträgt die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung ca. 50 Prozent.

Verlauf: In rund 25 % bleibt es bei einer einmaligen psychotischen Episode. In allen anderen Fällen tendieren Psychosen ohne Behandlung zu einem phasischen Verlauf mit wiederkehrenden erneuten Ausbrüchen oder zu einer dauerhaften Störung.

Behandlung: Medikamentös stehen Neuroleptika zur Verfügung (zum Beispiel Haloperidol, Clozapin, Olanzapin,Risperidon), zur Behandlung von akuten Ängsten eventuell auch Benzodiazepine, deren Anwendung wegen der Suchtgefahr jedoch auf kurze Zeit, möglichst unter stationären Behandlungsbedingungen beschränkt sein sollte. Außerhalb akuter Phasen können dauerhaft gegebene Neuroleptika erneute Phasen verhindern. Die moderne Psychiatrie geht davon aus, dass neben der medikamentösen Behandlung soziotherapeutische Maßnahmen (Erhaltung des Arbeitsplatzes, beschützter Arbeitsplatz, betreutes Wohnen usw.), ergotherapeutische Maßnahmen (Aufbau von im Rahmen der Erkrankung verlorengegangenen Arbeitsfähigkeiten, Aufbau von Tagesstruktur, Durchführung einer Belastungserprobung) und Psychotherapie erforderlich sind. Bei falsch angewandten psychotherapeutischen Vorgehensweisen ist eine Labilisierung nicht auszuschließen. Bei nicht-akuten Krankheitsbildern (in Remission oder Restitution) bieten sich bei zwischenmenschlichen und sozialen Schwierigkeiten (z.B. im Beruf) ergänzend zu der ambulanten nervenfachärztlichen Einbindung Rehabilitationsmaßnahmen in psychosomatischen Kliniken an, die spezielle Angebote (Psychoseedukation, Berufsbelastungserprobung) für Psychoseerkrankte Psychosenrehabilitation führen.

Aufgrund von bildgebenden Untersuchungsmethoden, die auf hirnorganische, eventuell bleibende Veränderungen hinzuweisen scheinen, die mit einer Psychose aus dem schizophrenen Formenkreis einhergehen, gibt es im Moment Überlegungen, eine Psychosegefährdung bereits vor dem eigentlichen Auftreten zu erkennen und entsprechend zu behandeln, um die möglichen hirnorganischen Veränderungen zu verhindern.

Affektive Psychosen

Hier geht es um Störungen der Stimmung entweder in Form einer Hochstimmung (Manie), einer Depression oder aber eines ständigen Wechsels zwischen beiden (bipolare Störung). Bei den Depressionen zählen nur die schweren Depressionen zu den psychotischen Störungen. Dies entspricht und hat seinen Grund in dem heute weitgehend verlassenen Begriff der endogenen Depression (in Abgrenzung zu leichter verlaufenden, lebensgeschichtlich begründbaren, neurotischen Depressionen und zu reaktiven, auf aktuelle Ereignisse folgenden Depressionen).

Im angelsächsischen Raum wird bei der affektiven Psychose von „major depression“ gesprochen. Dieser Begriff ignoriert die dem Begriff „endogen“ zugrunde liegende Annahme einer organischen Ursache und beschränkt sich auf die Beschreibung des Schweregrades. Beide Bezeichnungen werden, wie auch die Trennung in psychotische und neurotische Depressionen, dem Umstand nicht gerecht, dass sich in der Praxis ein fließender Übergang von leichten zu schweren Depressionen beobachten lässt. Eine klarere Abgrenzung gelingt bei Manien und beim Wechsel zwischen Manien und Depressionen.

Symptome einer Depression sind die Unfähigkeit, Gefühle wahrzunehmen (nicht nur Freude, auch Traurigkeit oder Wut werden nicht mehr empfunden), Antriebsarmut bis hin zu völligen Lähmung jeglicher Aktivitäten und bei den hier beschriebenen schweren Depressionen auch Wahngedanken (zum Beispiel Verarmungswahn). Bei Manien zeigen sich dagegen Größenideen, die bis ins Wahnhafte reichen, Hyperaktivität, Ideenflut, ein Redefluss, völlige Überschätzung der eigenen Möglichkeiten, zum Beispiel Kaufrausch, der gelegentlich massive Schulden hinterlassen kann usw., teilweise auch Streitsucht und schamloses Verhalten.

Behandlung: Akute Manien werden medikamentös mit Neuroleptika (s.o.) behandelt. Eine Phasenprophylaxe lässt sich mit einer Lithiumtherapie und bestimmten Antiepileptika erreichen, eventuell auch mit manchen neueren atypischen Neuroleptika. Gegen Depressionen können Antidepressiva (herkömmlich zum Beispiel Amitryptilin, moderner zum Beispiel Citalopram) eingesetzt werden. Daneben sollte aber in jedem Falle eine Psychotherapie stattfinden (zum Beispiel tiefenpsychologisch oder verhaltenstherapeutisch). Gegebenenfalls sind bei Manien und schweren Depressionen die gleichen soziotherapeutischen Maßnahmen angebracht, wie bei schizophrenen Psychosen. Kontrovers diskutiert und neuerdings wieder vermehrt angewandt wird die Elektrokrampftherapie bei schweren Depressionen.

Sogenannte „frühkindliche Psychose“

Die früher gebräuchlichen Bezeichnungen frühkindliche Psychose und Kinderschizophrenie gelten inzwischen als veraltet. Auch die früher verwendete Bezeichnung „autistische Psychopathie“ für das Asperger-Syndrom (kindlicher Autismus, sich absondern) ist weitestgehend abgeschafft.

Heutzutage werden die autistischen Störungen in der ICD-10-Klassifikation unter die Tiefgreifenden Entwicklungsstörungen (ICD-10 F84) gezählt.

Zur Klassifikation autistischer Störungen in der ICD-10 siehe unter folgender Adresse: http://www.onlineberatung-therapie.de/icd10/autismus-asperger-rett-syndrom.html

Die eigentlichen Ursachen für autistische Störungen sind nach wie vor unbekannt. Eine Theorie besagt, dass Autisten unter Reizüberflutung leiden und sich dagegen schützen und abschotten müssen. Andere Theorien gehen von Problemen mit der Aufmerksamkeit bzw. mit mangelndem sozialem Verständnis aus (Monotropismus-Theorie bzw. Theorie of mind). Auch über einen Gehirnschaden als Ursache für autistische Störungen wird diskutiert. Eine genetische Veranlagung bzw. eine Häufung autistischer Störungen in manchen Familien wird vermutet. Auf jeden Fall sind autistische Störungen nicht die Folge falscher Erziehung oder Pflege.

Differenzialdiagnosen

Abzugrenzen sind Psychosen einerseits von geistigen Behinderungen: Psychosen sind psychische (seelische) Störungen und bedeuten keine Intelligenzminderung. Andererseits sind von den Psychosen zu unterscheiden: Neurosen (Zwanghafte Störungen, Angststörungen, leichtere Depressionen), Persönlichkeitsstörungen, Borderlinestörungen und Suchterkrankungen.

Es wird auch bezweifelt, ob ein akut-schizophrener psychotischer Zustand ausreichend von der mystischen Erfahrung gesunder Menschen zu unterscheiden ist. Phänomenologisch betrachtet, besteht laut R. Mundhenk (s. Lit.) der einzige Unterschied lediglich darin, dass ein Mystiker sich im Nachhinein mit seiner Erfahrung in seiner Glaubenstradition eingebettet weiß, während ein "Psychotiker" mit derselben Erfahrung einsam und unverstanden bleibt, von seiner Umgebung stigmatisiert und ausgegrenzt wird und letztlich daher in eigene weltfremde Ideologien flüchtet. Um eine Chronifizierung zu vermeiden, sei daher in der Akutphase vor allem viel menschliche Wärme notwendig.

Drogenpsychose

Als Drogenpsychose oder toxische Psychose werden psychotische Episoden bezeichnet, die durch Halluzinogene ausgelöst werden können. Bekannt ist LSD, das von Sandoz als Medikament auf den Markt gebracht wurde mit der Indikation, es Ärzten in der Psychiatrie für einen begrenzten Zeitraum zu ermöglichen, sich in die Rolle ihrer Patienten zu versetzen. Diese Substanzen werden daher auch psychotomimetisch, eine Psychose nachahmend, genannt.

Nach der Popularisierung von Halluzinogenen in der Hippie-Bewegung wurden die Substanzen weltweit verboten und damit auch ihre medizinische Verwendung stark eingeschränkt.

Unterdrückte Psychosen können durch Konsum von psychoaktiven Substanzen oder beim Absetzen der betäubenden Medikamente – hierzu zählt auch Alkohol – ausbrechen. Deshalb sollten Personen, die psychotisch erkrankt sind oder waren, alle bewusstseinsverändernden Substanzen meiden.

Siehe auch (bei Wikipedia):

• Neuroethik, Psychische Störung, Umtriebigkeit, Psychoedukation, Liste psychischer Störungen, Modellpsychose, Weglaufhaus, Soteria, Mini-Psychose

Literatur

• Bock, Thomas: Umgang mit psychotischen Patienten (Basiswissen). Bonn: Psychiatrie-Verlag, 4. bearb. Aufl. 2006, ISBN 978-3-88414-332-2
• Bock, Thomas: Lichtjahre - Psychosen ohne Psychiatrie. Krankheitsverständnis und Lebensentwürfe von Menschen mit unbehandelten Psychosen. Bonn: Psychiatrie-Verlag, 4. Aufl. 2006, ISBN 978-3-88414-204-2
• Bremer, F./Esterer, I./Stark, F.-M.: Wege aus dem Wahnsinn. Therapien, Selbsthilfe und Begleitung bei psychotischen Erkrankungen. Bonn 2002
• Brunnhuber, S./Frauenknecht, S./Lieb, K.: Intensivkurs Psychiatrie und Psychotherapie. München 2005, 5. Auflage, Elsevier GmbH, ISBN 3-437-42131-X
• Drvenkar, Zoran - Du bist zu schnell, Klett-Cotta 2003. ISBN 3-608-93623-8

Dokumentarfilm

• Raum 4070. Psychosen verstehen, Deutschland 2006, Regie: Kalm, Jana / Strignitz, Torsten, DVD, Psychiatrie-Verlag, ISBN 978-3-88414-452-7 - Dokumentarfilm über das Potsdamer Psychoseseminar

Weblinks

• Psychiatrische Genetik: Fortschritte in der Ursachenforschung affektiver und schizophrener Störungen
• Früherkennung von Psychosen
• Thieme-connect: Prävention der Schizophrenie - Früherkennung und -intervention bei Personen mit erhöhtem Psychoserisiko

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Zusammenfassung
Affektive und schizophrene Störungen sind häufige psychische Störungen, zu deren Entwicklung genetische Faktoren maßgeblich beitragen. Die Identifizierung der krankheitsassozierten Gene beziehungsweise Mutationen hat begonnen. Die aufwendigen Untersuchungen sind nur in enger Kooperation zwischen klinischer Forschung, Humangenetik und genetischer Epidemiologie möglich. Wie auch bei anderen genetisch komplexen Krankheiten dürfte affektiven und schizophrenen Störungen ein Muster von Genotypen zugrunde liegen, das für eine Krankheitsdisposition verantwortlich ist. Ein einzelner Genotyp wird nur in sehr begrenztem Maße zur Ätiologie der Störung beitragen. Die Identifikation der relevanten Gene wird ein tief greifendes Verständnis für die biologischen Grundlagen dieser oft langfristig beeinträchtigenden Krankheiten erlauben. Dies wird auch für die Erforschung der umweltbedingten Einflüsse an der Pathogenese große Chancen eröffnen.

Schlüsselwörter: Psychiatrische Genetik, Schizophrenie, affektive Störung, manische Depression, Genidentifizierung

 

Affektive und schizophrene Störungen zählen weltweit zu den Hauptursachen krankheitsbedingter Beeinträchtigung. Ihr Verlauf ist überwiegend chronisch oder rezidivierend und mit erhöhter Mortalität verbunden. Bei den affektiven Störungen werden unipolar depressive von bipolaren Störungen unterschieden, wobei Patienten mit einer bipolaren Störung neben depressiven auch manische Phasen aufweisen. Mit einer Lebenszeitprävalenz* von bis zu 20 Prozent sind unipolar depressive Störungen weitaus häufiger als bipolar affektive und schizophrene Störungen, die jeweils eine Lebenszeitprävalenz von etwa einem Prozent haben.

* Die Prävalenz oder Krankheitshäufigkeit ist eine Kennzahl der Gesundheits- und Krankheitslehre (Epidemiologie) und sagt aus, wie viele Menschen einer bestimmten Gruppe (Population) definierter Größe an einer bestimmten Krankheit erkrankt sind.

Die für die Diagnostik entwickelten internationalen Klassifizierungssysteme psychischer Störungen (zum Beispiel DSM-IV oder ICD-10) sind operationalisiert; sie basieren allein auf psychischen Symptomen mit Kriterien der Beeinträchtigung und der Dauer sowie Schwellenwerten. Die Anwendung dieser Kriterien ist mit hoher Reliabilität möglich. Die Auswahl der Diagnosekriterien ist aber nicht ohne Beliebigkeit, die Grenzen der Störungen sind unscharf. Die resultierende mangelnde Spezifität der definierenden Symptome hat eine häufige Feststellung von Komorbidität* psychischer Störungen zur Folge. Trotzdem haben sich diese diagnostischen Definitionen in der Klink gut bewährt. Im Unterschied zu somatischen Erkrankungen ist aber die Kenntnis der Pathophysiologie sehr begrenzt, und es stehen bisher keine biologischen Marker, die diagnostisch verwertbar sind, zur Verfügung. Eine Berücksichtigung der Ätiologien in der Systematik psychiatrischer Krankheiten, wie sie in vielen Gebieten der Medizin praktiziert wird, ist eine Aufgabe der Zukunft.

* Als Komorbidität oder Begleiterkrankung (engl. comorbidity) werden in der Medizin ein oder mehrere zusätzlich zu einer Grunderkrankung (Indexerkrankung) vorliegende, diagnostisch abgrenzbare Krankheits- oder Störungsbilder bezeichnet (Doppel- oder Mehrfachdiagnose).

Dass genetische Faktoren zur Entwicklung von affektiven und schizophrenen Störungen beitragen, wird seit langem vermutet. Familienstudien zeigen eine familiäre Häufung der Erkrankungen (Tabelle), Zwillings- und Adoptionsstudien weisen auf genetische Faktoren als Ursache des familiären Auftretens hin. Die Zwillingsstudien unterstützen aber auch die Bedeutung nicht genetischer Faktoren, da die Konkordanzraten bei eineiigen Zwillingen deutlich unter 100 Prozent liegen (Tabelle). Die Familienstudien zeigen auch, dass bei den betroffenen Familienmitgliedern das Krankheitsbild unterschiedlich ausgeprägt sein kann und dass in den Familien auch andere psychische Störungen gehäuft auftreten.
 

Die genetische Forschung bei psychiatrischen Krankheiten hatte in Deutschland nach dem 2. Weltkrieg für mehrere Jahrzehnte einen schweren Stand. Die Zwangssterilisation und die systematische Tötung psychiatrischer Patienten im Nazi-Deutschland, durchgeführt unter Mitwirkung von Ärzten und unter anderem begründet mit genetischen Argumenten, hatte die psychiatrische Genetik als Forschungsgebiet in Verruf gebracht.

Die genetische Forschung bei Krankheiten ist Ursachenforschung. Bei den monogen erblichen Krankheiten war die Identifikation der ursächlichen Gene und ihrer Mutationen außerordentlich erfolgreich. Etwa 1 800 verschiedene monogene Krankheiten können heute auf Mutationen in jeweils einem Gen zurückgeführt werden. Durch dieses Wissen konnten auch die Genprodukte identifiziert und die Pathophysiologie der betreffenden Krankheiten aufgeklärt werden. Die affektiven und schizophrenen Störungen gehören zu den genetisch komplexen (multifaktoriellen) Krankheiten. Diese Krankheiten kommen sehr wahrscheinlich dadurch zustande, dass bei einer Person Mutationen in mehreren Genen nebeneinander vorliegen. Es resultiert eine Krankheitsdisposition, die unter dem Einfluss exogener Faktoren in eine manifeste Krankheit umschlagen kann. Die Identifikation von Dispositionsgenen (häufig auch SuszeptibilitätsbeziehungsweiseVulnerabilitätsgene genannt) für genetisch komplexe Krankheiten ist eine außerordentliche methodische und logistische Herausforderung. Wenn Dispositionsgene identifiziert worden sind, dann lassen sich davon ausgehend relevante biologische Grundlagen der Erkrankung aufschlüsseln. Noch vor wenigen Jahren wurden die Chancen, Krankheitsgene für psychische Störungen auf molekularer Ebene identifizieren zu können, bei Klinikern und Genetikern skeptisch gesehen.

In der jüngsten Vergangenheit hat sich die Situation grundlegend geändert. Die ersten Krankheitsgene, die wahrscheinlich an der Ätiologie schizophrener und affektiver Störungen beteiligt sind, sind identifiziert. Von weiteren Krankheitsgenen ist die chromosomale Lage bekannt, und es wird nur eine Frage der Zeit sein, bis hier ebenfalls die verantwortlichen Gene identifiziert sein werden. Ermöglicht wurden diese Erkenntnisse durch den allgemeinen Fortschritt der Humangenetik: die Sequenzierung des menschlichen Genoms, die Entwicklung neuer Techniken zur effizienten Untersuchung der Variabilität im menschlichen Genom sowie die Entwicklung neuer statistischer Verfahren in der genetischen Epidemiologie.

Für die Genidentifizierung bei psychischen Störungen stehen folgende Strategien im Vordergrund:

- Untersuchung so genannter Kandidatengene: Als Kandidatengene werden Erbanlagen bezeichnet, von denen man aufgrund funktioneller Überlegungen oder Hypothesen vermutet, dass sie in der Pathophysiologie der betreffenden Krankheit eine Rolle spielen, zum Beispiel Gene für bestimmte Rezeptoren, Enzyme, Transporter. Naturgemäß bewegt man sich mit „Kandidatengenen“ immer im Rahmen vorhandenen Wissens oder konventioneller Hypothesen. Meist werden die Untersuchungen als Fall-Kontroll-Studien durchgeführt, indem die Häufigkeit von Genvarianten eines Kandidatengens in beiden Kollektiven verglichen wird.

- Genidentifizierung nach Feststellung des Genortes (chromosomale Lokalisation) durch Kopplungsuntersuchungen in mehrfach betroffenen Familien: Ein Vorteil von Kopplungsuntersuchungen ist, dass sie genomweit durchgeführt werden können und völlig unabhängig von pathophysiologischen Hypothesen sind. Da der Phänotyp – im Unterschied zu einer monogen erblichen Krankheit – bei einer genetisch komplexen Krankheit Resultat eines komplizierten genetischen Bedingungsgefüges ist, sind die Kopplungsbefunde allerdings nicht so eindeutig wie bei monogenen Krankheiten.

Die Untersuchungsstrategien sind im praktischen Vorgehen miteinander verwoben. So kommt zum Beispiel einem Kandidatengen, welches in einer chromosomalen Region mit positiven Kopplungshinweisen lokalisiert ist, eine hohe Plausibilität zu.

Untersuchungen von Kandidatengenen
Die Zahl der veröffentlichten Kandidatengenuntersuchungen ist außerordentlich groß und eine einfache Interpretation der Befunde schwierig. Viele Kandidatengenuntersuchungen haben den Nachteil kleiner Untersuchungskollektive und einer mangelnden Systematik bei der Untersuchung eines bestimmten Kandidatengens (geringe Zahl von untersuchten Polymorphismen, ungenügende Kenntnis der Haplotypstruktur (Identifizierung von Glaukom-Genen) in der chromosomalen Region). Darüber hinaus hat man es mit einer großen Zahl potenzieller Kandidatengene zu tun, da theoretisch eine Vielzahl biologischer Mechanismen für die Krankheitsentstehung verantwortlich sein kann. Die größte Aufmerksamkeit erreichte das Serotonintransporter-Gen als Kandidatengen für affektive Störungen. Eine Variante im Serotonintransporter-Gen, die die Genexpression beeinflusst, wurde unter anderem mit unipolaren und bipolaren Störungen, mit dem Auftreten depressiver Symptome nach traumatischen Erlebnissen in zurückliegenden Lebensabschnitten und dem Ansprechen auf medikamentöse Therapie assoziiert beschrieben. Trotz großer Anstrengungen ist noch keine eindeutige Bewertung der Befunde möglich, da – wie auch bei anderen Kandidatengenuntersuchungen – die Befunde widersprüchlich sind.

In der Vergangenheit wurden Kandidatengene häufig auf der Basis bekannter medikamentöser Wirkmechanismen ausgewählt. In Zukunft werden systematische Analysen von Genexpression und Proteinbildung (so genannte Proteomics) sowie die Genidentifizierung in Tiermodellen eine funktionsnähere Abgrenzung von Kandidatengenen möglich machen.

Kopplungsuntersuchungen
Seit Mitte der 1980er Jahre werden mithilfe genetischer Marker bei affektiven und schizophrenen Störungen Kopplungsuntersuchungen durchgeführt. Der Wert der ersten Studien lag weniger in ihren Resultaten als mehr in der Erkenntnis methodischer und konzeptueller Schwächen bei der Anwendung klassischer, für die Untersuchung monogener Merkmale bestimmter Methoden auf genetisch komplexe Erkrankungen. Mithilfe neu entwickelter Methoden ist es in den letzten Jahren jedoch gelungen, chromosomale Regionen einzugrenzen, in denen sich mit hoher Wahrscheinlichkeit Dispositionsgene befinden. Allerdings gibt es keine Region, die konsistent in allen Studien nachgewiesen werden konnte. Dies dürfte einerseits die große Zahl der beteiligten Gene widerspiegeln (Locus-Heterogenität), andererseits die Variabilität der einzelnen Studien hinsichtlich der Phänotypdefinition, Stichprobengröße und Dichte und Art der verwendeten genetischen Marker.

Für die schizophrenen und bipolaren Störungen sind Metaanalysen veröffentlicht worden, die alle bis dahin durchgeführten systematischen Kopplungsuntersuchungen (Genom-Scans) zusammenfassen. Die Meta-analysen schlagen eine Reihe von chromosomalen Regionen vor, in denen sehr wahrscheinlich Krankheitsgene liegen (Grafik). Interessanterweise gibt es zwischen den Regionen für schizophrene und bipolar affektive Störungen gewisse Überlappungen. Dies könnte darauf hindeuten, dass es Gene gibt, die einen Beitrag zu beiden Störungen leisten. Bei unipolar depressiven Störungen ist wegen der kleinen Zahl berichteter Kopplungsuntersuchungen bislang noch keine Metaanalyse durchgeführt worden.

Identifizierung von Genen
Einen großen Fortschritt in der Aufklärung der schizophrenen Störungen stellt die Identifizierung des auf Chromosom 6 (Region 6p22.3) gelegenen Dysbindin-Gens und des auf Chromosom 8 (Region 8p12-p21) gelegenen Neuregulin-1-Gens dar. Die Gene wurden in chromosomalen Regionen identifiziert, die zunächst mithilfe von Kopplungsuntersuchungen festgestellt worden waren.
Die Untersuchung eines großen Kollektivs irischer Familien führte zur Identifizierung des Dysbindin-Gens. Dysbindin ist im Gehirn in präsynaptischen Nervenendungen lokalisiert. Mögliche Funktionen schließen eine Rolle in der Synapsenbildung sowie der Signaltransduktion ein.

Basierend auf einer systematischen Erfassung großer Teile der isländischen Population, gelang der Firma deCODE genetics in Zusammenarbeit mit isländischen Psychiatern die Identifizierung des Neuregulin-1-Gens. Neuregulin beeinflusst die glutamaterge Neurotransmission, spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung von Glia- und Nervenzellen und trägt wahrscheinlich zur synaptischen Plastizität bei. Genetisch veränderte Mäuse, die vermindert Neuregulin bilden, zeigen Verhaltensänderungen, die teilweise durch Gabe des atypischen Antipsychotikums Clozapin reversibel sind.

Im Unterschied zu den widersprüchlichen Ergebnissen der erwähnten Kandidatengenuntersuchungen konnte die Bedeutung der Dysbindin- und Neuregulin-1-Gene in unabhängigen Studien weitgehend bestätigt werden. Die genauen Varianten in der DNA-Sequenz, die über eine veränderte Proteinfunktion oder Genexpression die Disposition zur Erkrankung bewirken, sind allerdings noch nicht gefunden.
Auf Chromosom 13 (Region 13q33) konnte der Locus DAOA/G30 sowohl mit schizophrenen als auch mit bipolaren Störungen assoziiert werden (7,19). Das an diesem Locus kodierte Gen ist allerdings noch nicht zweifelsfrei festgestellt.

Ausblick
Mit der Identifizierung der ersten krankheitsassoziierten Gene ist der psychiatrischen Genetik ein wichtiger Schritt gelungen. Was kann man in der Zukunft erwarten? Bei allen genetisch komplexen Krankheiten werden einzelne Genvarianten immer nur eine sehr begrenzte Erklärung für einen Phänotyp liefern können. Anders als bei den monogen erblichen Krankheiten, deren Phänotyp nahezu ganz durch die Mutation in einem Gen erklärt werden kann, liegt genetisch komplexen Krankheiten ein Muster disponierender Genotypen zugrunde. Dies gilt sicher auch für psychiatrische Störungen. Trotz der großen Probleme bei der Umsetzung des theoretischen Konzepts in die wissenschaftliche Praxis wird der allgemeine Fortschritt in der molekularen Humangenetik zu einer Beschleunigung der weiteren Entwicklung führen.

Bei Genen mit moderaten Effekten hängt der Erfolg der Bemühungen zur Genidentifizierung ganz entscheidend von der Größe der Untersuchungskollektive ab. Weltweit gibt es vielfältige Bemühungen, durch kollaborative Ansätze Zugang zu größeren Kollektiven zu bekommen: sowohl retrospektiv angelegte Metaanalysen, die allerdings den Nachteil eines erheblichen Informationsverlustes wegen der nicht immer vorhandenen Vergleichbarkeit der Studien in Bezug auf Phänotypdefinition, Auswahl der genetischen Marker et cetera haben, als auch prospektive multizentrische Studien, die bei hinlänglichem Umfang in der Lage sein werden, auch Gene mit kleinem Beitrag zu identifizieren.

Bei genetisch komplexen Krankheiten gibt es eine Reihe von Beispielen, in denen klinische Merkmale hilfreich gewesen sind, ätiologisch homogenere Krankheitssubgruppen zu definieren (zum Beispiel frühes Erkrankungsalter bei den monogenen Formen der Alzheimer-Krankheit oder des erblichen Brust-/Eierstockkrebses). Ähnliche Bemühungen gibt es auch bei den affektiven und schizophrenen Störungen, wobei die systematische Berücksichtigung dieser klinischen Parameter erst in den Anfängen steckt. Eine ätiologische Homogenisierung erhofft man sich auch von der Untersuchung von Endophänotypen. Diese stellen den klinischen Symptomen unterliegende Prozesse dar, von denen ein engerer, unmittelbarerer Zusammenhang mit Genfunktionen erwartet wird. Besonders für die schizophrenen Störungen ist eine Reihe von möglichen Endophänotypen vorgeschlagen worden, unter anderem anatomische, neurophysiologische und kognitive Störungskorrelate, die sich auch bei gesunden Angehörigen gehäuft finden.

Bislang basieren die psychiatrischen Diagnosen weitgehend auf der Feststellung klinischer Symptome. Durch die Kenntnis der beitragenden Gene werden möglicherweise ätiologische Mechanismen in diagnostischen Konzepten berücksichtigt werden können. Die diagnostische Aussagekraft einer einzelnen Genvariante wird allerdings immer begrenzt sein, und auch bei Kenntnis aller beitragenden Gene wird die diagnostische Aussagekraft nie über den gesamtgenetischen Beitrag an der Entstehung der Erkrankung hinausgehen. Die Höhe der Konkordanzrate eineiiger Zwillinge ist ein anschauliches Maß für diesen Beitrag. Sollten krankheitsassoziierte Gene auch zum individuellen Ansprechen auf Medikamente und dem Auftreten von Nebenwirkungen beitragen (Pharmakogenetik), könnte sich hieraus eine sinnvolle Anwendung in der Praxis ergeben.

Mit der Identifizierung der Krankheitsgene wird auch die Grundlage für ein besseres Verständnis für Genotyp-Umwelt-Interaktionen gelegt werden. Welcher Art diese Interaktionen sein werden, ist noch unbekannt. Möglicherweise beruhen viele Genotyp-Umwelt-Interaktionen auf additiven Effekten, komplexere Interaktionen sind aber ebenfalls denkbar. So ist es möglich, dass genetische Faktoren die Empfindlichkeit gegenüber Umwelteinflüssen sowie das Expositionsverhalten beeinflussen können.

Der wichtigste Beitrag der molekularen Genetik psychischer Störungen wird in den Erkenntnissen über die biologischen Grundlagen der Erkrankungen liegen. Das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen wird die Basis für die Entwicklung neuer medikamentöser Behandlungsstrategien mit neuartigen Wirkmechanismen sein. Diese Perspektive ist besonders bedeutsam, da die bisherigen Therapieansätze bei psychischen Störungen nur unzulängliche Wirksamkeit zeigen. Repräsentative Befragungen in Deutschland belegen, dass die Betroffenen und die allgemeine Öffentlichkeit große Erwartungen mit der molekularen Erforschung psychiatrischer Störungen verbinden. Gleichzeitig mahnen sie zum vorsichtigen Umgang mit genetischen Daten. Die Befragungen zeigen allerdings auch, dass häufig sowohl Chancen als auch Risiken überschätzt werden, und weisen damit auf die Notwendigkeit einer sachgerechten Aufklärung hin.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 2. 4. 2004, revidierte Fassung angenommen: 19. 5. 2004

Zitierhinweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3343–3347 [Heft 49]


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen
Department of Genomics
Life & Brain Center
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
E-Mail: markus.noethen@uni-bonn.de

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